Leche de cabra entera versus fórmula de leche de vaca y dermatitis atópica en lactantes: un ensayo clínico aleatorizado

Resumen

La dermatitis atópica (DA), comúnmente conocida como eccema, es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica frecuente, más prevalente en la primera infancia, con alrededor del 80% de los casos que comienzan durante el primer año de vida^2^. La DA se caracteriza por picazón intensa, lesiones eccematosas recurrentes y un curso con recaídas, y afecta significativamente la calidad de vida tanto de los niños como de sus familias. La DA también predispone a otras afecciones inflamatorias como alergias alimentarias, asma y rinoconjuntivitis alérgica^3^. Dada esta importante carga para el individuo, su familia, la comunidad y el sistema de salud, las intervenciones nutricionales que pueden ayudar a prevenir la aparición de la DA son cada vez más importantes. La lactancia materna tiene numerosos beneficios y se ha demostrado que ayuda a prevenir el eccema en los bebés, por lo que siempre debe fomentarse. Para los lactantes que no pueden ser amamantados, existe evidencia limitada, de alta calidad y consistente sobre diferentes intervenciones nutricionales^4^.

• El estudio GIraFFE™ es un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego y de gran tamaño (n=2132) cuyo objetivo es investigar si la fórmula de leche de cabra entera (WGF™) puede prevenir la dermatitis atópica (DA) en lactantes de hasta 12 meses de edad en comparación con la fórmula de leche de vaca (CMF)^5^. El estudio se diseñó a partir de evidencia previa que indicaba una incidencia un tercio menor de DA en lactantes que consumían WGF™^6^.

El estudio GIraFFE™ demuestra que la WGF™ puede reducir la incidencia de dermatitis atópica en lactantes alimentados con fórmula durante el primer año de vida, especialmente en presencia de antecedentes parentales de dermatitis atópica.

*p<0,05; **p<0,01

• Cuando un médico diagnosticó dermatitis atópica en cualquier momento durante el período de intervención de 12 meses, hubo un riesgo significativamente menor de padecerla (un 34% menos) en los bebés que recibieron el WGF™ y lo consumieron de forma continua durante todo el estudio.
• Un riesgo significativamente menor del 64 % de desarrollar DA, diagnosticada por un médico en cualquier momento durante los 12 meses, en los bebés que recibieron WGF™ y tenían antecedentes familiares de DA.

Métodos

Investigador principal: Prof. Berthold Koletzko, División de Medicina Metabólica y Nutricional, Departamento de Pediatría, Hospital Infantil Dr. von Hauner, Hospital Universitario, LMU Múnich, Alemania.

Aprobación ética: Registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04599946) Estudio GIraFFE^TM^

Financiación: Cofinanciado por el Ministerio de Industrias Primarias de Nueva Zelanda y la Cooperativa de Cabras Lecheras.

Formulaciones:

Intervención: La fórmula de leche de cabra entera (Capricare; WGF™) se elaboró a partir de leche entera de cabra como única fuente de proteína, sin suero añadido, y contenía aproximadamente un 50 % de la grasa procedente de la leche de cabra.

Control: La fórmula de leche de vaca (CMF) era una fórmula estándar ajustada con suero, basada en leche desnatada con suero añadido, con aceites vegetales como fuente de grasa predominante y solo un 5 % de la grasa procedente de la leche.

Reclutamiento: El estudio fue un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego, paralelo y de dos grupos. Se reclutaron lactantes sanos a término de hasta 3 meses de edad en 10 centros de estudio en España y Polonia, sin selección basada en el riesgo de DA. El cálculo de potencia para el resultado primario, DA _Primaria, se basó en una incidencia esperada de DA del 15 % y una reducción del riesgo del 30 %^5^.

Mediciones de la dermatitis atópica (Figura 1)

Punto final principal:

• AD_Primaria: Diagnóstico de DA realizado por personal de estudio capacitado en visitas programadas utilizando los criterios de diagnóstico del Grupo de Trabajo del Reino Unido, modificados para lactantes y aplicados en tres visitas a los 4, 6 y 12 meses de edad.

Criterios de valoración secundarios:

• DA_UKWP: AD_Primario más dos momentos adicionales, en los que personal capacitado aplicó los criterios de diagnóstico del Grupo de Trabajo del Reino Unido, guiando a los padres a través del examen de su bebé durante una llamada telefónica.
• DA Por_{un médico}: Diagnóstico de DA realizado por un médico en cualquier momento durante el estudio, informado por los padres durante las visitas de estudio.
• DA_Cualquiera: DA_UKWP y/o DA_Doctor. DA_Cualquiera. AD_Cualquiera representa el número total de lactantes diagnosticados con DA (Dermatitis atópica) mediante una de las medidas. Los lactantes diagnosticados por dos o más métodos se cuentan solo una vez.
• Gravedad de la dermatitis atópica: La gravedad de la dermatitis atópica se evaluó mediante POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) y SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis).
• Análisis por intención de tratar: El análisis por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) incluyó a todos los lactantes que recibieron al menos una porción de la fórmula de estudio.
• Por protocolo: El análisis por protocolo (PP) incluyó a todos los lactantes aleatorizados que cumplieron con el protocolo (sin interrupciones en la ingesta de fórmula >3 días, sin alimentación complementaria antes de los 4 meses) y sin violaciones importantes del protocolo (todas las visitas del estudio).

Figura 1. Descripción general de todos los puntos finales de la EA con evaluación de la EA.

Resultados detallados

Características de la población de estudio

• Se aleatorizaron un total de 2132 lactantes, de los cuales 1065 fueron asignados al grupo WGF™ y 1067 al grupo CMF (Figura 2). La tasa de abandono general a los 12 meses de edad fue del 12,6 %, con tasas de retención superiores a las esperadas.
• Las características basales fueron comparables entre los grupos, y casi todos los lactantes comenzaron a recibir alimentación con fórmula antes de su inscripción (principalmente fórmula a base de leche de vaca).

Figura 2 Diagrama de flujo de la población de estudio por grupo de fórmulas

Casos de dermatitis atópica y tasas de incidencia (Figura 3; Tabla 1)

DA _Primario: a tasa de incidencia acumulada (TI) de DA _Primario en el primer año de vida fue de 11,6 por 100 personas-año. No hubo diferencia en la incidencia de DA _Primario entre los grupos WGF™ y CMF en las poblaciones ITT (TI: 1,00; IC del 95%: 0,75, 1,32; p=0,991) ni PP (TI: 1,00; IC del 95%: 0,75, 1,32; p=0,991).

El uso de los criterios diagnósticos de la UKWP permite una evaluación práctica y estandarizada de la dermatitis atópica. Una revisión sistemática ha revelado una menor sensibilidad de los criterios de la UKWP en lactantes, especialmente en poblaciones con manifestaciones leves o tempranas de dermatitis atópica. Un estudio más reciente indicó que solo el 30 % de los lactantes con eccema clínico cumplían los criterios de la UKWP^7^.

DA _Doctor:La incidencia de DA fue menor según la evaluación de DA Doctor en el grupo WGF™ (población ITT; IRR: 0,79; IC del 95%: 0,62, 1,02; p=0,073; tendencia) y fue significativamente menor para DA _Doctor en la población PP (IRR: 0,66; IC del 95%: 0,49, 0,90; p=0,008). El mayor efecto observado en la población PP sugiere que una mejor adherencia a la alimentación WGF™ se asocia con una mayor reducción del riesgo.

DA _Cualquiera: La incidencia de DA _Cualquiera no fue diferente entre los grupos WGF™ y CF (IRR: 0,84; IC del 95%: 0,68, 1,05; p=0,120). La incidencia de DA fue significativamente menor en la población WGF™ PP (IRR: 0,75; IC del 95%: 0,58, 0,96; p=0,025).

Figura 3. Razones de tasas de incidencia (RTI) para DA (WGF™/CF) en todos los lactantes en las poblaciones ITT y PP.

Efecto en lactantes de alto riesgo (Figura 4; Tabla 1)

El eccema es una enfermedad hereditaria. Los antecedentes familiares de dermatitis atópica (DA) son uno de los factores predictivos más importantes del riesgo de DA en la descendencia, aumentando el riesgo entre 2 y 3 veces^8-9^. En el estudio GIraFFE^TM^, el 9,5 % de los participantes informó de antecedentes familiares de DA diagnosticada por un médico (al menos uno de los padres con antecedentes de DA).

Entre los lactantes con antecedentes parentales de DA (alto riesgo), la WGF™, en comparación con la CF, se asoció con un fuerte efecto protector en todos los resultados relacionados con la DA.

•  DA _Primario: Se observó un efecto protector contra la DA en el grupo WGF™ con un IRR de 0,48 (IC del 95%: 0,22–1,03; p = 0,06; tendencia).
• DA _Doctor: El efecto protector de WGF™ alcanzó significación estadística según el diagnóstico médico, con una reducción del 64% de la DA en el grupo WGF™ (IRR de 0,36; IC del 95%: 0,17–0,76; p = 0,007).

Estas asociaciones fueron más pronunciadas en la población PP.

•  DA _Primario: La incidencia de DA fue significativamente menor en el grupo WGF™ según lo evaluado por DA _Primario, con un IRR de 0,24 (IC del 95%: 0,08–0,69; p <0,01).
• DA _Doctor: La incidencia de DA fue significativamente menor en el grupo WGF™ según la evaluación de DA Doctor, con un IRR de 0,21 (IC del 95%: 0,07–0,62; p <0,01).

El efecto protector más claro observado en niños de alto riesgo concuerda con estudios nutricionales previos. La evidencia de metaanálisis y ensayos de intervención sugiere que los beneficios de la lactancia materna, los probióticos y las fórmulas hidrolizadas sobre el riesgo de dermatitis atópica se limitan principalmente a los lactantes de alto riesgo^10-11^.

Figura 4. Tasa de incidencia relativa (TIR) de DA (WGF™/CMF) en lactantes con antecedentes parentales de DA para las poblaciones ITT y PP.

*Nuevos casos por cada 100 personas-año

Tabla 1. Tasa de incidencia (TI)* en el primer año de vida por grupo de intervención para la población total por intención de tratar y el subgrupo de lactantes con DA parental

Gravedad de la dermatitis atópica (DA)

No hubo diferencias entre WGF™ y DA en la gravedad de la DA en las evaluaciones SCORAD ni POEM. En general, el 30% de los casos primarios de DA se clasificaron como moderados y el 3% como graves. Entre los lactantes con antecedentes familiares de DA, el 10% de los casos primarios de DA se clasificaron como graves. Las puntuaciones medianas de POEM fueron comparables entre los grupos de estudio (WGF™: 8 vs CMF: 8; p=0,37), y el 62% de los lactantes con EA fueron clasificados con enfermedad de moderada a muy grave según esta medida.

Seguridad y crecimiento

Crecimiento: A los 12 meses, la longitud y el peso promedio fueron similares entre WGF™ y CMF, sin diferencias significativas en las puntuaciones z de longitud para la edad o peso para la edad. El hallazgo de que los datos antropométricos no difieren entre WGF™ y CMF es consistente con estudios previos que muestran un crecimiento adecuado con WGF™. Eventos adversos (DA): La incidencia general de DA fue comparable entre los grupos (2066 DA totales; IRR 1,03, p=0,48),
Crecimiento: A los 12 meses, la longitud y el peso promedio fueron similares entre WGF™ y CMF, sin diferencias significativas en las puntuaciones z de longitud para la edad o peso para la edad.

Los hallazgos de GIraFFE ™ respaldan investigaciones previas sobre fórmulas de leche de cabra entera.

• Un estudio clínico anterior que investigó el crecimiento infantil sugirió una tendencia de un tercio a una menor incidencia de DA en los bebés que consumían fórmula de leche de cabra entera (WGF™) en comparación con los que consumían fórmula de vaca (CMF)^6^.
• Los componentes de WGF™ favorecen una menor exposición a alérgenos. Las fórmulas a base de leche contienen los principales alérgenos lácteos, incluida la β-lactoglobulina, que no está presente en la leche materna. WGF™ contiene menos β-lactoglobulina, ya que no está ajustada al suero de leche, a diferencia de la mayoría de las fórmulas a base de leche de vaca y muchas fórmulas a base de leche de cabra.
• La formación de cuajada más suave de la WGF™ favorece una hidrólisis mejorada que puede reducir su potencial alergénico. Al igual que la leche materna, la WGF™ contiene menos caseína αS1 que la leche de fórmula, lo que resulta en una cuajada más suave. Esta cuajada más suave se ha asociado con una hidrólisis mejorada de las proteínas de la leche^12^, lo que podría reducir aún más el potencial alergénico de la WGF™.
• Debido al alto contenido de grasa láctea en WGF™, se retienen los lípidos polares bioactivos de la membrana del glóbulo de grasa de la leche (por ejemplo, glicofosfolípidos, esfingolípidos y colesterol), lo que puede influir en la composición lipídica de la piel y reducir el riesgo de DA13-14^.

Conclusión

Este ensayo clínico demuestra que el WGF™ puede prevenir la aparición de la enfermedad de Dermatitis Atópica en el primer año de vida, especialmente si existen antecedentes parentales de esta enfermedad.

• Se encontró un efecto protector del WGF™ sobre la DA cuando la DA fue diagnosticada por un médico, con una reducción significativa del riesgo del 34% (PP).
• En lactantes con antecedentes familiares de dermatitis atópica (DA), se observó un efecto protector significativo sobre la DA diagnosticada por médicos, tanto en la población por intención de tratar (reducción del riesgo del 64 %) como en la población por protocolo (reducción del riesgo del 79 %). Este efecto protector se observó en todos los métodos de diagnóstico de DA.
• No se observaron diferencias en las tasas de incidencia entre los grupos WGF™ y CMF para la DA diagnosticada según los criterios de diagnóstico estandarizados de UKWP en 3 visitas de estudio en todos los lactantes de la población por intención de tratar.

Estudio clínico en curso

El estudio GIraFFE™ continúa evaluando los resultados de la dermatitis atópica (DA) en niños que consumieron fórmula de leche de cabra entera (WGF™) y fórmula de leche de vaca (CMF) hasta los 5 años de edad. Además de los resultados dermatológicos, el estudio incorpora evaluaciones exhaustivas del crecimiento y el bienestar general, incluyendo análisis del metabolismo infantil y la salud intestinal.

Los objetivos clave incluyen la identificación de factores de riesgo para la DA, el avance en la comprensión del sistema inmunitario y el microbioma, y la resolución de cuestiones más amplias sobre la nutrición en la primera infancia y el desarrollo infantil.